El personaje central es el Dr. Gregory House (Hugh Laurie), genio médico poco convencional e inconformista que encabeza un equipo de diagnóstico en el ficticio Hospital Universitario Princeton-Plainsboro de Nueva Jersey.
El Dr. House a menudo confronta a su jefa, la administradora del hospital Dra. Lisa Cuddy (Lisa Edelstein), y a su equipo de diagnóstico, debido a la gran cantidad de hipótesis que surgen con respecto a la enfermedad del paciente basadas en finas o controversiales perspicacias. El mejor amigo de House es el Dr.James Wilson (Robert Sean Leonard), quien es jefe del Departamento de Oncología.
House ha gozado de la preferencia de la crítica y del público desde su lanzamiento, convirtiéndose en uno de los programas televisivos más vistos en los Estados Unidos y en todo el mundo. Ha recibido diversos reconocimientos y nominaciones, entre los que destacan un premio Peabody, dos Globos de oro y tres premios Emmy. Fue la serie más vista en 2008, con un promedio de 82 millones de personas en 66 países.
Dr. Gregory House: interpretado por Hugh Laurie. Es el protagonista de la serie, un médico eminente que dirige el Departamento de diagnóstico médico. Cuenta con una doble especialidad en Infectología y Nefrología.
Dr. James Wilson: interpretado por Robert Sean Leonard. Es un oncólogo y Jefe del Departamento de oncología del hospital. Es el único amigo de House que se conoce en la serie, por lo que sólo él se atreve a hablarle con sinceridad y discutirle de tú a tú, aportando un contrapunto a los a veces extravagantes razonamientos de House y siempre soporta sus bromas y maltratos.
Dr. Robert Chase: interpretado por Jesse Spencer, es un intensivista australiano que muestra una gran ambición y oportunismo, cosa que en ocasiones le lleva a enfrentarse con todos sus compañeros.
Dra. Alison Cameron: interpretada por Jennifer Morrison, inmunóloga a quien House afirma que la contrató, antes que por sus excelentes antecedentes, por su belleza física, ya que normalmente una mujer de esa belleza no estudia medicina y termina casándose con un hombre rico.
Dr. Eric Foreman: interpretado por Omar Epps, neurólogo, se siente habitualmente maltratado por su jefe, aunque también lo reconoce como un gran médico. Es muy inteligente y la mayoría de las veces suele ser enviado a las investigaciones menos convencionales, tales como los constantes allanamientos de morada que realizan, debido a sus antecedentes como delincuente juvenil, por los cuales dijo en una ocasión House que lo había contratado.
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